Darba nosaukums: „Furil(tienil)silāna un –germāna atvasinājumu sintēze, struktūra, ķīmiskās un bioloģiskās īpašības”.
Darba vadītāji: Dr. habil. chem. Ļ. Ignatoviča, Dr. chem. V. Romanovs.
Recenzenti:
- Dr. habil. chem. Grigorijs Veinbergs (LOSI),
- Dr. chem. Māra Jure (RTU),
- Dr. habil. chem. Andris Zicmanis (LU).
Ar promocijas darbu var iepazīties Latvijas Universitātes bibliotēkā, Raiņa bulvārī 19 (203. telpa) un, divas nedēļas pirms aizstāvēšanas šeit.
Heterocikliskie savienojumi ir visbiežāk sastopamie zāļu struktūrelementi, tādēļ tie tiek plaši izmantoti zāļu izstrādes procesā. Tie ir arī svarīgi uzbūves bloki pretvēža zāļu konstruēšanā. Dažos gadījumos benzola cikls ir aizvietots ar tiofēnu vai furānu, kas sekmē aktivitāti un palielina terapeitisko indeksu. Piemēram, pretvēža līdzeklis Batimastat satur tiofēnu, bet pretvēža līdzeklis Lapatinib satur furānu. Savienojumu farmaceitiskās īpašības un iedarbības efektivitāte ir atkarīga no heterocikla veida un heterociklā esošo aizvietotāju struktūras un novietojuma.
Pētījuma aktualitāti nosaka tas, ka dažādi furāna un tiofēna silīcija un germānija atvasinājumi ir maztoksiski un inhibē audzējus. Silil- vai germilgrupas ievadīšana molekulā palielina vielas lipofilitāti, tāpēc palielinās arī savienojumu spēja pārvarēt šūnu membrānas, kas, salīdzinājumā ar oglekļa atomu saturošiem analogiem, vairākos gadījumos ievērojami palielina to bioloģisko aktivitāti un var arī izmainīt savienojuma metabolismu. Variējot aizvietotājus (germānija vai silīcija atomi, dažādas alkilgrupas vai alkilarilgrupas pie germānija vai silīcija) un funkcionālās grupas var sasniegt augstu citotoksicitāti pret vēža šūnām un citoselektivitāti.
Promocijas darba mērķis ir, izmantojot karbonilgrupas reakcijas, sintēzet jaunus silil(germil)- un sila(germa)furāna(tiofēna) atvasinājumus, kuri var būt par pamatu jaunu zāļu radīšanai. Lai sasniegtu mērķi, tika izmantota šāda pieeja bioloģiski aktīvu vielu meklējumiem – divu (vai vairāku) heteroelementu ievadīšana organiskajā savienojumā, no kuriem viens pastiprina vai modificē otra heteroelementa bioloģiskos efektus. Veicot organilsilil(germil)furāna un –tiofēna karbonilgrupas reakcijas, tika atrasti tādi reakcijas apstākļi (neitrāla vide, nepolāri šķīdinātāji, katalizatori, reakcijas temperatūra, starpfāzu katalīze), kuri savienojumos ļāva saglabāt silil- un germilaizvietotājus.
Tālākos pētījumos tika analizētas sakarības starp silil(germil)grupu saturošo furāna un tiofēna atvasinājumu struktūru, toksicitāti un citotoksicitāti in vitro uz vēža šūnām HT-1080 (cilvēka plaušu fibrosarkoma) un MG-22A (peļu hepatoma) un uz normālām šūnām 3T3 (peļu embrija fibroblasti). Noskaidrots, ka organilsilil- un organilgermil aizvietotāja ievadīšana heterociklā ievērojami palielina savienojuma citotoksisko aktivitāti in vitro. Pateicoties tam ir atlasīti perspektīvākie savienojumi tālākiem padziļinātiem pētījumiem.
